TP5b Mismatch-Repair-Gene
Etwa 5-10 Prozent aller Dick/Enddarmtumoren sind monogenetisch durch autosomal-dominante Vererbung angelegt und prädisponieren bereits in frühem Alter zu einer Tumorentwicklung. Neben der Aktivierung von Onkogenen oder dem Verlust von Tumorsuppressorgenen ist ein weiterer Pathomechanismus ein Defekt im DNA-Mismatch-Repair-System. So werden in Zellen mit insuffizienter DNA-Reparatur Fehler zum Beispiel durch UV-Strahlung nicht mehr korrigiert und Tumoren können entstehen. Da sich der Defekt im Reparatursystem selbst befindet, wurde von Loeb der Begriff des „Mutator Phenotype“ geprägt (Loeb 1991).
- Abb. Mutator-Phänotyp, Modifizierte Darstellung des Mutator-Phänotyps nach Loeb (Loeb 1991, S. 3078)
Dabei kann der Verlust des DNA-Mismatch-Reparatursystems (MMR) durch Mutation in einem der bekannten Reparaturgene oder als epigenetisches Phänomen durch eine Methylierung im Promotor des MLH1 MMR Gens hervorgerufen werden.
Molekulargenetisch zeigt sich der MMR-Defekt in einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI) im Tumorgewebe. Kolorektale Karzinome mit einer Mikrosatelliteninstabilität, unabhängig ob sporadisch oder hereditär, unterscheiden sich bezüglich Altersgipfel, Lokalisation und Prognose von den mikrosatellitenstabilen Karzinomen. Bezüglich der Chemotherapieresponse und der Metastasierung gibt es bisher nur Daten aus nicht-randomisierten und unkontrollierten Studien mit widersprüchlichen Aussagen.
Gründe hierfür liegen einmal darin, dass ein Ausfall des MMR-Systems zu Mutationen anderer Gene, bevorzugt solcher mit repetitiven Sequenzen, führt sowie andererseits der Ausfall nicht immer komplett sein muss (z. B. durch Mutationen am Ende der Sequenzen). Genexpressionsprofile, die in den anderen Teilprojekten untersucht werden, werden unmittelbar in die Auswertung übergreifen.
Ziel des Projektes ist es zu untersuchen, ob die in der Literatur beschriebene unterschiedliche Chemotherapieresponse und Metastasierungsfrequenz von Patienten mit der Diagnose eines Rektumkarzinoms bei gleichem TNM-Stadium auf ein verändertes MMR-Reparatursystem zurückzuführen ist. Die Bestimmung des MSI-Status wird bei Annahme der Hypothese eine für das individuelle Therapieverfahren entscheidende Rolle haben.
